Pranobeks inozyny – wielka ściema czy wartościowy lek? Inozyna.

W Polsce jest dostępny pranobeks inozyny pod wieloma nazwami handlowymi, w sumie 7 rdzennymi nazwami, do których dodawane są wyróżniki typu forte, baby, junior, plus, czy duo. Czy to jest wartościowy związek dla medycyny? Czy powinien być uznany za placebo? Jest bez recepty. No właśnie, czy może być porządny lek przeciwwirusowy dostępny bez recepty w aptece? Poważne leki antywirusowe są dostępne wyłącznie na receptę. Skąd więc pranobeks inozyny znalazł się w aptekach i dlaczego nagminnie i natarczywie jest reklamowany we wszystkich mediach jako środek „zwalczający wirusy”?

Inosine pranobex (Inosinum pranobexum), znany również pod nazwami izoprynozyna (Isoprinosine) oraz metisoprinol (Methisoprinol), to syntetyczny kompleks chemiczny składający się z dwóch głównych komponentów w stosunku molowym 1:3: Zobaczmy na dwie składowe leku.

Inozyna (inosine) jest nukleozydem purynowym, nukleozydem utworzonym z połączenia zasady azotowej hipoksantyny (hypoxanthine) z cząsteczką rybozy poprzez wiązanie β-N₉-glikozydowe. Związek ten został odkryty w latach 60. XX wieku podczas analizy transferazy RNA. Uczestniczy w metabolizmie puryn, biosyntezie kwasów nukleinowych oraz modulacji funkcji RNA. Inozyna powstaje jako produkt pośredni w biosyntezie puryn oraz w szlaku degradacji nukleotydów purynowych. Monofosforan inozyny (inosine monophosphate, IMP) stanowi pierwszy związek w szlaku biosyntezy puryn posiadający całkowicie uformowany pierścień purynowy. Z IMP powstają kolejno nukleotypy adeninowe (AMP) i guaninowe (GMP), podstawowe składniki DNA i RNA. W szlaku katabolicznym enzym - adenozynodeaminaza przekształca adenozynę w inozynę, która następnie jest degradowana przez fosforylazę nukleozydów purynowych (purine nucleoside phosphorylase, PNP) do hipoksantyny. Hipoksantyna jest dalej utleniana przez oksydazę ksantynową (xanthine oxidase) do ksantyny, a następnie do kwasu moczowego - końcowego produktu metabolizmu puryn u ludzi.

Inozyna występuje naturalnie w pozycji wobble (tzw. pozycji chwiejnej) w antykodonie niektórych cząsteczek transferowego RNA (tRNA) i bierze udział w translacji kodu genetycznego. Modyfikacja adenozyny do inozyny (A-to-I editing) jest powszechną modyfikacją potranskrypcyjną katalizowaną przez deaminazy adenozyny działające na RNA (adenosine deaminases acting on RNA, ADARs). W tRNA inozyna znacząco modyfikuje rozpoznawanie kodonu, natomiast w mRNA może zmieniać sekwencję tłumaczonego polipeptydu lub wpływać na stabilność, lokalizację i los transkryptów.

Sama inozyna podawana doustnie i pozajelitowo ma pewne właściwości biologiczne. Badania eksperymentalne wskazują, że inozyna wykazuje właściwości neuroprotekcyjne, przeciwzapalne, immunomodulujące i kardioprotekcyjne. W kontekście uszkodzeń neurologicznych, w tym urazów rdzenia kręgowego, inozyna może wspierać metabolizm energetyczny czerwonych krwinek, odbudowę zasobów ATP w mięśniu sercowym oraz stymulować rozszerzanie naczyń krwionośnych, co zwiększa przepływ krwi i tlenu do serca oraz mięśni szkieletowych. Jednocześnie stanowi substrat do syntezy kwasu moczowego, zatem nie jest wskazana dla osób cierpiących na artretyzm.

Drugim komponentem pranobeksu inozyny jest sól kwasu p-acetamidobenzoesowego z N,N-dimetyloamino-2-propanolem (=p-acetamidobenzoate salt of N,N-dimethylamino-2-propanol, DiP-PAcBA).

Patent na kompleks inozyny z dialkilaminoalkoholem (US3646007A) został złożony 28 sierpnia 1969 roku przez firmę Newport Pharmaceuticals, Inc. (Newport Beach, Kalifornia, USA), a zatwierdzony 29 lutego 1972 roku. Inny patent na pochodne inozyny (US3857940) przypisuje się tej samej firmie (z 1974 roku).

Odkrycie samego nukleozydu inozyny jako składnika RNA datuje się na lata 60. XX wieku (zidentyfikowany w 1965 roku w drożdżach), ale syntetyczna modyfikacja prowadząca do pranobeksu inozyny była wynikiem badań nad immunostymulantami i antywirusowymi w laboratoriach Newport Pharmaceuticals w drugiej połowie lat 60. Związek ten został wprowadzony do użytku klinicznego w 1971 roku, początkowo przez firmę Newport Pharmaceuticals International Inc. (Irlandia), a jego opracowanie przypisuje się Paulowi Gordonowi, wynalazcy związanemu z tą firmą (wymieniony jako wynalazca w patentach US3646007A (1972) i US3857940 (1974)).

Zatem pierwsze dopuszczenie do obrotu miało miejsce w 1971 roku. Pierwotnie lek był promowany jako przełomowy środek w leczeniu podostrego stwardniającego zapalenia mózgu (subacute sclerosing panencephalitis – SSPE), rzadkiego powikłania po odrze, oraz jako ogólny środek immunostymulujący.

Paul Gordon prowadził również wczesne badania nad aktywnością antywirusową izoprynozyny, publikując wyniki w 1972 roku (wspólnie z E.R. Brownem) w "Canadian Journal of Microbiology", gdzie opisali hamowanie replikacji wirusów in vitro.

Preparaty handlowe zawierające pronabeks inozyny, takie jak Isoprinosine (producent: Ewopharma AG, Szwajcaria), czy Groprinosin (producent: Gedeon Richter Plc., Węgry), są nadal produkowane i dostępne w wielu krajach Europy, Azji i Ameryki Środkowej, choć nie zostały zatwierdzone przez Amerykańską Agencję Żywności i Leków (FDA) w Stanach Zjednoczonych ze względu na brak wystarczających dowodów na skuteczność w niektórych wskazaniach.

Wprawdzie nie uzyskał zatwierdzenia FDA w Stanach Zjednoczonych ze względu na brak wystarczających dowodów skuteczności w dużych badaniach klinicznych, ale otrzymał status leku sierocego (orphan drug) w 1988 roku na leczenie SSPE - subacute sclerosing panencephalitis.

Zastosowania pranobeksu inozyny obejmują głównie infekcje wirusowe, takie jak opryszczka (wywoływana przez Herpes simplex virus typu 1 i 2), brodawki płciowe (zakażenia Human papillomavirus), podostre stwardniające zapalenie mózgu (subacute sclerosing panencephalitis, SSPE) oraz wspomagająco w infekcjach dróg oddechowych.

Dawki lecznicze dla dorosłych wynoszą zazwyczaj 50 mg/kg masy ciała na dobę, podzielone na 3-4 dawki (np. 1 g co 6-8 godzin), przez 5-10 dni w infekcjach ostrych lub dłużej w przewlekłych, z dawką maksymalną do 4 g/dobę.

Dawki toksyczne nie są precyzyjnie określone, ale nadmiar może prowadzić do hiperurykemii (zwiększonego stężenia kwasu moczowego we krwi) i kamicy nerkowej.

Właściwości toksykologiczne obejmują głównie łagodne działania niepożądane, takie jak nudności, bóle głowy czy przejściowe zwiększenie stężenia kwasu moczowego (do 10% pacjentów), bez istotnej hepatotoksyczności czy nefrotoksyczności przy standardowych dawkach.

Właściwości farmakologiczne pranobeksu inozyny opierają się na dwutorowym działaniu: immunomodulującym i bezpośrednim antywirusowym. Jako immunostymulant, działa analogicznie do hormonów grasicy, indukując różnicowanie limfocytów T (T-lymphocytes), zwiększając proliferację limfocytów T i B, stymulując aktywność makrofagów oraz komórek naturalnych zabójców (natural killer cells, NK cells), a także podnosząc produkcję prozapalnych cytokin, takich jak interleukina-2 (IL-2) i interferon gamma (IFN-γ). To prowadzi do optymalizacji odpowiedzi immunologicznej na poziomie komórkowym, w tym przez ingerencję w metabolizm energetyczny komórek, sygnalizację komórkową i proliferację, co jest szczególnie korzystne w stanach immunosupresji.

Bezpośrednie działanie antywirusowe polega na hamowaniu syntezy RNA wirusów (viral RNA synthesis) poprzez zakłócanie transkrypcji i translacji kodu genetycznego na poziomie komórkowym, co ogranicza replikację wirusów, takich jak Herpes simplex virus (HSV), Human papillomavirus (HPV), wirus grypy (influenza virus) czy cytomegalovirus (CMV).

Farmakokinetyka obejmuje szybką absorpcję po podaniu doustnym, z metabolizmem do inozyny i kwasu moczowego, co wyjaśnia ryzyko hiperurykemii.

Eliminacja leku zachodzi głównie przez nerki, z okresem półtrwania około 3-6 godzin.

Działanie pranobeksu inozyny w kontekście skuteczności klinicznej jest przedmiotem dyskusji naukowej, z mieszanymi wynikami badań.

Preparat nie jest czystym placebo, gdyż wykazuje potwierdzone efekty immunomodulujące i antywirusowe in vitro oraz in vivo, ale jego efektywność w warunkach klinicznych zależy od kontekstu, dawki, czasu podania i typu infekcji, co prowadzi do licznych kontrowersji.

W niektórych badaniach randomizowanych, podwójnie zaślepionych z placebo, takich jak wieloośrodkowe badanie fazy III w COVID-19 (n=416 pacjentów z łagodną/umiarkowaną chorobą, potwierdzoną SARS-CoV-2), wykazano wyższe wskaźniki odpowiedzi klinicznej (clinical response) i wyleczenia klinicznego (clinical cure) na 6. dzień w grupie leczonej pranobeksem inozyny (mediana czasu do wyleczenia: 6 dni vs. 8 dni; p<0.001), zarówno w całej populacji ITT (n=414), jak i w podgrupie niehospitalizowanej, w porównaniu z placebo. Wzrost poziomu kwasu moczowego (uric acid) w surowicy był obserwowany jako efekt metaboliczny, ale nie korelował z brakiem korzyści klinicznych.

Podobne wyniki uzyskano w badaniach fazy IV w infekcjach dróg oddechowych (n=463 pacjentów z potwierdzonymi infekcjami wirusowymi, w tym grypa, RSV, adenowirus, parainfluenza), gdzie w całej populacji nie wykazano statystycznie istotnej różnicy w czasie ustępowania objawów grypopodobnych (Hazard Ratio, HR=1.175; 95% CI: 0.806–1.714; p=0.324), ale w podgrupie pacjentów poniżej 50. roku życia bez chorób współistniejących i nieotyłych (BMI<30 kg/m²) obserwowano szybsze ustępowanie objawów na korzyść leku (HR=1.234–1.307; p=0.009–0.050).

W zapobieganiu infekcjom dróg oddechowych u dzieci (randomizowane, podwójnie zaślepione badanie, n=102 dzieci w wieku 4–8 lat z częstymi infekcjami) nie wykazano istotnej przewagi pranobeksu inozyny nad placebo w redukcji liczby i czasu trwania epizodów (50 mg/kg/dobę przez 6 tygodni, następnie 2×/tydzień przez 6 tygodni). Brak efektu mógł wynikać z niewystarczającej specyficzności wobec niektórych patogenów, ograniczonej biodostępności lub dominacji efektu placebo w łagodnych, samoistnie ustępujących przypadkach.

W przeglądach systematycznych i badaniach klinicznych dotyczących zakażeń wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV – human papillomavirus) oraz podostrego stwardniającego zapalenia mózgu (SSPE – subacute sclerosing panencephalitis) wykazano korzystne działanie pranobeksu inozyny. W przypadku zmian szyjkowych wywołanych HPV obserwowano regresję (cofanie się) zmian oraz wysoki odsetek eliminacji (clearance) wirusa, w zakresie 74–98% przypadków, szczególnie gdy lek stosuje się łącznie z metodami destrukcyjnymi, takimi jak krioterapia, konizacja, LEEP (loop electrosurgical excision procedure) lub laseroterapia. W SSPE inozyna pranobeks inozyny powodował stabilizację lub poprawę stanu neurologicznego u około 33–35% pacjentów, co stanowiło istotną przewagę w porównaniu z naturalnym przebiegiem choroby (spontaniczna remisja w zaledwie 5–10% przypadków).

Z drugiej strony, metaanalizy i randomizowane badania kontrolowane placebo wskazują na skromny lub brak istotnych korzyści klinicznych pranobeksu inozyny w innych schorzeniach autoimmunologicznych i neurodegeneracyjnych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) czy choroba Parkinsona – w tych wskazaniach lek nie wykazuje przewagi nad placebo.

Patrz publikacje:

Jayanthi C R, et al. Efficacy and Safety of Inosine Pranobex in COVID-19 Patients: A Multicenter Phase 3 Randomized Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Advanced Therapeutics. 2022;5(12):2200159.

Jayanthi C R, et al. Efficacy and Safety of Inosine Pranobex in COVID-19 Patients: A Multicenter Phase 3 Randomized Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. Advanced Therapeutics. 2022;5(12):2200159.

Tilve G, et al. Isoprinosine does not protect against frequent respiratory tract infections in childhood. Acta Paediatr. 1999;88(3):357-8.

Gascon GG. Randomized treatment study of inosiplex versus combined inosiplex and intraventricular interferon-alpha in subacute sclerosing panencephalitis (SSPE): international multicenter study. J Child Neurol. 2003;18(2):93-8.

Kovachev S. A Review on Inosine Pranobex Immunotherapy for Cervical HPV-Positive Patients. Infect Drug Resist. 2021;14:2039-2050.

Brzeski M, Madhok R, Hunter JA, Capel HA. Randomised, double blind, placebo controlled trial of inosine pranobex in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 1990;49(5):293–295.

Kontrowersje potęgują brak zatwierdzenia przez FDA (Amerykańską Agencję Żywności i Leków), opierające się na niewystarczających dowodach z dużych, wieloośrodkowych badań, choć EMA (Europejska Agencja Leków) uznaje go za bezpieczny w wybranych wskazaniach.

W historii, od 1971 roku, preparat ewoluował od leczenia SSPE (gdzie wykazano 35% stabilizacji vs. 5–10% spontanicznej remisji) do zastosowań w COVID-19, podkreślając potrzebę dalszych badań fazy III/IV dla rozstrzygnięcia debat.

Publikacja: Beran J., Šalapová E., Špajdel M., on behalf of the Isoprinosine Study (EWO ISO-2014/1) Team. Inosine pranobex is safe and effective for the treatment of subjects with confirmed acute respiratory viral infections: analysis and subgroup analysis from a Phase 4, randomised, placebo-controlled, double-blind study. BMC Infect Dis. 2016 Nov 7;16(1):648. doi: 10.1186/s12879-016-1965-5.

Badanie fazy IV obejmowało 463 pacjentów z klinicznie zdiagnozowaną chorobą grypopodobną (influenza-like illness), w tym potwierdzonymi laboratoryjnie infekcjami wirusowymi (np. wirus grypy A/B, RSV – respiratory syncytial virus, adenowirus czy parainfluenza). W całej populacji nie wykazano statystycznie istotnej różnicy w czasie ustępowania objawów między grupą leczoną (1 g co 6-8 godzin, do 4 g/dobę) a placebo (Hazard Ratio, HR = 1.175; 95% CI: 0.806–1.714; p=0.324). Korzyści (szybsze ustępowanie objawów) obserwowano tylko w podgrupach: pacjenci poniżej 50. roku życia bez chorób współistniejących (related ongoing disease) i nieotyłych (BMI <30 kg/m²), co może wskazywać na selektywne analizowanie danych (tzw. p-hacking lub data dredging), gdzie wyniki są ratowane przez podgrupy, co jest krytykowane w metodologii badań klinicznych jako potencjalne źródło fałszywych pozytywów. Lek był dobrze tolerowany, z łagodnymi działaniami niepożądanymi (np. nudności, hiperurykemia u <10% pacjentów), bez zgonów.

Publikacja: Pardo M., Carreño V. Lack of efficacy of inosine pranobex in the treatment of chronic hepatitis C. J Hepatol. 1994 Aug;21(2):278. doi: 10.1016/s0168-8278(05)80410-6.

W badaniach pilotowych (mała grupa pacjentów) pranobeks inozyny nie wpłynął na poziom wiremii (poziom wirusa we krwi) u pacjentów z przewlekłym HCV, mimo teoretycznych właściwości immunostymulujących (np. zwiększenie aktywności NK cells). Nie zaobserwowano normalizacji aminotransferaz (ALT – alanine aminotransferase) ani redukcji wirusa, co kontrastuje z lekami celowanymi jak interferon alfa (IFN-α). Brak wpływu na przebieg choroby potwierdza metaanalizy z lat 90., gdzie immunomodulatory nie przekładały się na kliniczne korzyści w HCV.

Publikacja: Pedersen C., Sandström E., Petersen C.S., Norkrans G., Gerstoft J., Karlsson A., Christensen K.C., Håkansson C., Pehrson P.O., Nielsen H., Myhre J.E., Andersen P.L., Nielsen C.M., Dickmeiss E., Jordal R., Poulsen A.G., Lissen J.B., Buhl M.R., Mogensen S., Gluud C. The efficacy of inosine pranobex in preventing the acquired immunodeficiency syndrome in patients with human immunodeficiency virus infection. The Scandinavian Isoprinosine Study Group. N Engl J Med. 1990 Jun 21;322(25):1757-63. doi: 10.1056/NEJM199006213222501. Erratum in: N Engl J Med 1990 Nov 8;323(19):1360.

W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, placebo-kontrolowanym badaniu (866 pacjentów z HIV bez AIDS) nie potwierdzono istotnego wpływu na liczbę limfocytów CD4+ (CD4+ T-cells) ani na przeżywalność w porównaniu z placebo. Ryzyko progresji do AIDS było 8,6 razy wyższe w grupie placebo w początkowej analizie, ale po korekcie i dłuższej obserwacji korzyści nie były statystycznie istotne (p>0.05 w całej populacji). FDA (Amerykańska Agencja Żywności i Leków) odrzuciła rejestrację w tym wskazaniu w latach 90., opierając się na braku przekonujących dowodów z wieloośrodkowych RCT.

Publikacja: You Y, Wang L, Li Y, Wang Q, Cao S, Tu Y, Li S, Bai L, Lu J, Wei Z, Chen W, Hao F. Multicenter randomized study of inosine pranobex versus acyclovir in the treatment of recurrent herpes labialis and recurrent herpes genitalis in Chinese patients. J Dermatol. 2015 Jun;42(6):596-601. doi: 10.1111/1346-8138.12845. Epub 2015 Mar 26. PMID: 25819042.

Celem badania jest ocena skuteczności i bezpieczeństwa doustnego pranobeksu inozyny w porównaniu z acyklowirem w leczeniu nawracającej opryszczki wargowej (RHL) i nawracającej opryszczki narządów płciowych (RHG). Przeprowadzono wieloośrodkowe, podwójnie zaślepione, podwójnie pozorowane, randomizowane, kontrolowane badanie w grupach równoległych z udziałem 144 pacjentów z RHL i 144 z RHG.  W opryszczce (Herpes simplex virus, HSV), badanie porównawcze wykazało, że pranobeks inozyny jest równie skuteczna jak acyklowir (Acyclovirum) w leczeniu ostrych epizodów, ale lepsza w redukcji krótkoterminowych nawrotów (recurrence rate) w herpes genitalis (26,6% vs. 48,5% po 3 miesiącach; p<0.05).

Trudno zaakceptować uniwersalny lek przeciwwirusowy bez celowania w konkretne białka wirusowe (np. neuraminidaza w grypie), opierając się tylko na niespecyficznej stymulacji immunologicznej, co prowadzi do zmiennych wyników w zależności od patogenu i stanu pacjenta. Moim zdaniem lek ten nie należy traktować jako środka antywirusowego w praktycznym ujęciu. Badania in vitro nie mają odbicia w systemie żywego organizmu człowieka. Nie mają praktycznego przełożenia, przełożenia na rzeczywistość. Pranobeks inozyny warto traktować jako środek wspomagający lub używać z ziołami fitoncydowymi oraz korzystnie wpływającymi na układ odpornościowy, np. z ziołami adaptogennymi (różeniec - Rhodiola, kolcosił - Eleutherococcus, aralia), jeżówką - Echinacea, glistnikiem - Chelidonium, żywotnikiem - Thuja, bratwą - Baptisia, preparatami torfowymi, aloesem, lukrecją - Glycyrrhiza.