Felandreny w fitoterapii

Felandreny (α-phellandrene i β-phellandrene) to niezwykle interesujące monoterpeny cykliczne, rozpowszechnione w wielu surowcach zielarskich i wykazujące liczne działania farmakologiczne. Niejednokrotnie tę grupę związków omawiam na wykładach, szczególnie w zakresie działania przeciwnowotworowego i przeciwzakażeniowego (jako fitoncyd).

Alfa – felandren - α-Phellandrene i beta-felandren - β-phellandrene to para izomerycznych monoterpenów cyklicznych o wzorze sumarycznym C₁₀H₁₆, rozpowszechnionych w olejkach eterycznych roślin z rodzin selerowatych - Apiaceae, mirtowatych - Myrtaceae, imbirowatych - Zingiberaceae, jasnotowatych - Lamiaceae i sosnowatych - Pinaceae. Oba związki wykazują istotne właściwości farmakologiczne: przeciwbólowe, przeciwzapalne, przeciwnowotworowe i przeciwgrzybicze, niektóre z działań potwierdzone nawet w badaniach przedklinicznych.

α-Phellandrene (CAS 99-83-2) to p-mentha-1,5-diene, znany również jako 2-methyl-5-(1-methylethyl)-1,3-cyclohexadiene lub 5-isopropyl-2-methyl-1,3-cyclohexadiene. Charakteryzuje się dwoma endocyklicznymi wiązaniami podwójnymi i występuje w formach enancjomerycznych: (−)-(R) i (+)-(S).

β-Phellandrene (CAS 555-10-2) to p-mentha-1(7),2-diene (syn. 3-methylidene-6-propan-2-ylcyclohex-1-ene), z jednym wiązaniem egzocyklicznym.

Oba izomery to bezbarwne lub lekko żółtawe, oleiste ciecze (w miarę przechowywania żółkną), nierozpuszczalne w wodzie, ale mieszające się z eterem, etanolem i tłuszczami.

źródło ilustracji: https://www.bartleby.com/questions-and-answers/or-a-phellandrene-b-phellandrene/f14f8fa4-0c23-4416-9e42-706a7577e9c0

Alfa-felandren ma aromat ziołowo-cytrusowy z nutami eukaliptusa, podczas gdy beta-felandren charakteryzuje się zapachem miętowo-drzewnym z nutami cytrusowymi.

Temperatura wrzenia α-felandrenu wynosi 171,5°C przy 1013 hPa, gęstość 0,85 g/mL w 25°C (171–175 °C β-felandren )Związki te są fotolabilne (szczególnie α-felandren pod wpływem promieniowania UV-C) i tworzą niebezpieczne nadtlenki w kontakcie z powietrzem przy podwyższonej temperaturze, co ma istotne znaczenie przy przechowywaniu olejków eterycznych.

Najwyższe stężenia α-felandrenu stwierdzono w następujących olejkach eterycznych:

• Foeniculum vulgare Miller (koper włoski) – rodzina Apiaceae – do 82,1% w częściach nadziemnych (Włochy, destylacja parowa)

• Anethum graveolens Linnaeus (koper ogrodowy) – rodzina Apiaceae – do 70,2% w częściach nadziemnych (Hiszpania), 49,1% (Tasmania), 32,3% (Niemcy)

• Canarium ovatum Engler (pili nut), kanarecznik – rodzina Burseraceae – 64,9% w żywicy

• Monodora myristica (Gaertner) Dunal (muszczelina) – rodzina Annonaceae – do 53% w nasionach (Nigeria)

• Echinophora tenuifolia Linnaeus (jeżanka, płodzień) – rodzina Apiaceae – 51% w częściach nadziemnych (Turcja)

• Schinus molle Linnaeus (drzewo pieprzowe) – rodzina Anacardiaceae – 46,5% w owocach (Tunezja)

• Schinus terebinthifolius Raddi (pieprz brazylijski, pieprz różowy) – rodzina Anacardiaceae – 15,7–44,3% w owocach

• Eucalyptus dives Schauer (eukaliptus szerokolistny) – rodzina Myrtaceae – 17,4%

• Curcuma zedoaria (Christmann) Roscoe (ostryż cytwarowy) – rodzina Zingiberaceae – 14,93%

• Ligusticum mutellina (Linnaeus) Crantz (marchwica) – rodzina Apiaceae – 23,4%; Ligusticum marginatum Franchet – 50,2%

• Piper nigrum Linnaeus (pieprz czarny) – rodzina Piperaceae – 8,56%

• Rosmarinus officinalis Linnaeus (rozmaryn lekarski) – rodzina Lamiaceae – 0,1–0,4%

β-felandren dominuje w olejkach z:

• Angelica archangelica Linnaeus (dzięgiel litwor, arcydzięgiel) – rodzina Apiaceae

• Pinus spp. (sosny) – rodzina Pinaceae, w tym Pinus contorta Douglas ex Loudon (sosna wydmowa) – źródło terpentyny

• Oenanthe aquatica (Linnaeus) Poiret (syn. Phellandrium aquaticum, kropidło wodne) – rodzina Apiaceae – prawoskrętny β-felandren, ok. 80% w olejku eterycznym

• Abies balsamea (Linnaeus) Miller (jodła balsamiczna) – rodzina Pinaceae – balsam kanadyjski

Zawartość felandrenów w surowcach zielarskich wykazuje zmienność w zależności od chemotypu, części rośliny, pory roku, warunków glebowych i metody ekstrakcji.

Najlepiej zbadany jest alfa-felandren, co nie oznacza, że beta felandren jest mniej wartościowy.

α-felandren wykazuje silne działanie przeciwbólowe potwierdzone w modelach zwierzęcych. Mechanizm działania obejmuje udział systemów: opioidowego (odwracalny przez nalokson), nitrergicznego (L-arginina), cholinergicznego (atropina), adrenergicznego (johimbina) i glutaminergicznego (glibenklamid). 

Dawki 50–200 mg/kg (myszy, szczury, model karageniny) hamowały migrację neutrofili, degranulację komórek tucznych oraz obniżały stężenie cytokin prozapalnych TNF-α i IL-6. W modelu zapalenia pęcherza moczowego indukowanego ifosfamidem (12,5–50 mg/kg) α-felandren zmniejszał obrzęk i stres oksydacyjny.

W badaniach α-felandren wykazywał szerokie spektrum aktywności przeciwnowotworowej. W liniach komórkowych raka wątroby (J5) i białaczki (WEHI-3) w stężeniach 10–50 µM indukował apoptozę, autofagię i nekrozę poprzez szlaki sygnałowe PI3K/Akt/mTOR, Bax/Bcl-2, aktywację kaspaz i uszkodzenie DNA. Dawka 25 mg/kg zwiększała fagocytozę makrofagów i aktywność komórek NK (natural killer) w modelach in vivo na myszach z białaczką WEHI-3.

α-felandren wykazywał również działanie cytotoksyczne wobec czerniaka (B-16/F-10) i mięsaka 180 (Sarcoma 180), hamując wzrost guza in vivo i zmniejszając nocycepcję mechaniczną bezpośrednią i pośrednią u myszy z guzami nowotworowymi, szczególnie przy dawkach 25 i 50 mg/kg.

α-felandren działa również przeciwgrzybiczo wobec Penicillium cyclopium (izolowanego z zepsutych pomidorów) z MIC = 1,7 mL/L i MFC = 1,8 mL/L. Mechanizm działania obejmował uszkodzenie błony komórkowej grzyba przez: wypływ jonów K⁺, wzrost przewodności błonowej, spadek zawartości lipidów, deformację strzępek grzybni i utratę materiału cytoplazmatycznego. Skuteczność wykazano również wobec Aspergillus spp., Candida albicans, Fusarium spp. w badaniach olejków eterycznych.

Badania z 2024 roku wykazały synergistyczny efekt alfa-felandrenu w połączeniu z flukonazolem i amfoterycyną B przeciwko szczepom Candida albicans (MTCC277 i ATCC90028). MIC α-felandrenu wobec tych szczepów wynosił 0,0312–0,0156 mg/mL (w/v), ze strefami zahamowania wzrostu 24 ± 0,5 mm i 22 ± 0,5 mm. Metabolit 5-p-menthene-1,2-diol ukazał jeszcze silniejsze działanie przeciwbakteryjne i przeciwko Candida.

α-felandren w dawkach 1–25 mg/kg zwiększał proliferację limfocytów B i T oraz fagocytozę. Wykazywał również działanie: owadobójcze (przeciw larwom Lucilia cuprina – LC₉₀ = 1,5 µL/cm² po 6h ekspozycji), larwobójcze wobec komarów (Aedes aegypti – LC₉₀ = 19,3 ppm; Anopheles quadrimaculatus – LC₉₀ = 36,4 ppm), stymulujące korę nadnerczy (cortico-adrenal stimulant), wykrztuśne, pobudzające na krążenie krwi w żyłach oraz krążenie limfy. Felandren pobudzał też procesy trawienia. Przyspieszał gojenie ran przez stymulację proliferacji fibroblastów in vitro. Chronił białka przed denaturacją termiczną (IC₅₀ = 73,2 µg/mL).

α‑felandren po inhalacji pobudza wydzielanie surowiczego śluzu w nabłonku oskrzelowym, działa rozrzedzająco na wydzielinę i ułatwia jej usuwanie; klasyczne wskazanie historyczne (Hagers Handbuch) to: przewlekłe nieżyty oskrzeli, rozstrzenie oskrzeli z gęstą plwociną. β‑felandren z olejku Oenanthe aquatica wykazuje działanie analogiczne, lecz silniejsze. Działanie spazmolityczne zachodzi prawdopodobnie przez modulację kanałów Ca²⁺ błony mięśniówki gładkiej.

Działania niepożądane felandrenów

• Miejscowo: możliwe podrażnienie skóry przy bezpośrednim kontakcie; przemijające podrażnienie oczu

• Doustnie (wysokie dawki): nudności, wymioty, biegunka, zaburzenia jelitowe, a nawet halucynacje

• Nie wykazano cytotoksyczności w badaniach in vitro na fibroblastach/makrofagach do stężenia 200 µM

• Jedno badanie wskazało na potencjalne uszkodzenie DNA (genotoksyczność) przy bardzo wysokich dawkach β-felandrenu (1425–2850 mg/kg)

• α-felandren należy do najczęściej uczulających składników olejków eterycznych – 31–63% pacjentów wykazuje pozytywne reakcje w testach alergicznych. Zatem wymaga to ostrożności w stosowaniu produktów kosmetycznych zawierających ten związek.

Nie znalazłem ustalonych dawek klinicznych dla izolatu (wyłącznie badania przedkliniczne). W badaniach na zwierzętach skuteczne dawki w modelach bólowych/zapalnych wynosiły 10–50 mg/kg α-felandrenu. W przemyśle spożywczym i kosmetycznym stosowany jest felandren jako składnik zapachowy, do 6% w koncentracie. α-felandren jest zatwierdzony przez FDA do użytku spożywczego i uznany za GRAS (Generally Recognized as Safe) przez FEMA od 1965 roku.

Istnieją duże możliwości wykorzystania felandrenu w medycynie i kosmetyce. Istnieje możliwość zastosowania felandrenu w preparatach przeciwbólowych, przeciwzapalnych, antyseptycznych i przeciwnowotworowych. Obecny jest w suplementach zawierających olejki eteryczne z Schinus terebinthifolius, Eucalyptus spp., czy Foeniculum vulgare.

Może być składnikiem zapachowym i zarazem konserwantem w kremach, mydłach, odświeżaczach, detergentach i lekach dermatologicznych, daje bowiem charakterystyczny, przyjemny aromat ziołowo-cytrusowy (felandren-α) lub miętowo-drzewny (felandren-β).

Powołując się na moje wieloletnie badania oraz dane z literatury: felandren hamuje wzrost bakterii chorobotwórczych (m.in. Bacillus cereus, Staphylococcus aureus, Salmonella spp., Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, także Staphylococcus aureus) i grzybów pleśniowych (Alternaria alternata, Penicillium spp., Aspergillus flavus, Fusarium sp.).

Olejki bogate w felandren, jak i sam felandren są skuteczne wobec szkodników roślin uprawnych (np. Sitophilus granarius , Metopolophium dirhadum – mszyca zbożowa, Lymantria dispar – brudnica nieparka). Można je wykorzystać też przeciwko roztoczom i w ogóle pajęczakom.

Felandren w badaniach powodował obniżenie zachorowalności u świń, poprawiał zawartość nienasyconych kwasów tłuszczowych w mięsie wieprzowym; a u drobiu dawał redukcję zapalenia oskrzeli, zwiększenie przeżywalności i generalnie poprawiał smak mięsa.

α-felandren wyizolowano po raz pierwszy w XIX wieku z olejku eterycznego Eucalyptus phellandra, obecnie klasyfikowanego jako Eucalyptus radiata Sieber ex de Candolle, z rodziny Myrtaceae. Nazwę nadano więc od nazwy gatunku.

β-felandren wyizolowano z olejku z Oenanthe aquatica (Linnaeus) Poiret (syn. Phellandrium aquaticum – kropidło wodne) oraz z balsamu kanadyjskiego (Abies balsamea). Nazwa phellandrene wywodzi się od nazwy rodzajowej Phellandrium.

Strukturę chemiczną i związek izomeryczny z limonenem oraz p-cymenem ustalił Friedrich Otto Wallach (1847–1931), niemiecki chemik organiczny, laureat Nagrody Nobla w chemii z 1910 roku za pionierskie prace nad terpenami, w tym izomerią phellandrenów. Wallach w latach 1890. rozpoznał związki terpenowe jako kluczowe składniki olejków eterycznych i opisał ich właściwości fizykochemiczne.

Alfa-Felandren rozkłada się pod wpływem światła UV-C, co ma znaczenie przy przechowywaniu olejków – należy więc stosować opakowania ciemne (bursztynowe szkło) i unikać ekspozycji na światło. β‑felandren posiada jedno wiązanie endocykliczne i egzocykliczną grupę metylenową (=CH₂), co czyni go izomerem niesprzężonym; nie wykazuje silnej absorpcji w UV jak α‑izomer. W roślinach na ogół przeważa enancjomer prawoskrętny, lecz proporcje różnią się w zależności od taksonu i chemotypu.

Friedrich Otto Wallach (1847–1931)

W praktyce fitoterapeutycznej felandreny dawkuje się jako składniki olejków eterycznych lub całych surowców.

Przykładowe dawki  (wg Madausa, Lehrbuch der biologischen Heilmittel, 1938; Penzoldt, Lehrbuch der klinischen Arzneibehandlung) Oleum Phellandrii (olejek z owoców Oenanthe aquatica) — 0,1–0,3 g (5–10 kropli) 3 razy dziennie w kapsułkach lub na cukrze, w przewlekłych nieżytach oskrzeli i rozstrzeniach oskrzeli. Fructus Phellandrii — odwar 5,0/200,0, łyżka stołowa 4–6 razy dziennie; obecnie surowiec wycofany jest z farmakopei.

Aetheroleum Eucalypti dives - w aromaterapii w inhalacjach 2–4 krople na 200 ml gorącej wody; oficjalnie nie polecane wewnętrznie ze względu na wysoką zawartość piperytonu i felandrenu, choć ja stosuję doustnie w dawce 4-5 kropli 3 razy dziennie

Aetheroleum Anethi - 0,1–0,3 g pro dosi, do 1,0 g pro die (dawki według Wichtla i niemieckich monografii Komisji E dla owoców kopru).

Oficjalnie czysty felandren nie stosuje się doustnie. Ja w razie potrzeby zażywam mieszaninę felandrenów lub alfa-felandren w dawce 4 kropli 3 razy dziennie; zewnętrznie do smarowania ran po ugryzieniu przez kleszcze w celu profilaktyki zakażenia (stężony lub 50% roztwór w izopropanolu); ponadto w leczeniu i profilaktyce infekcji skóry po ukąszeniu przez owady, pajęczaki oraz ran trudno gojących się (tutaj 10-15% maści, kremy, żele). Do leczenia ran jest doskonała maść tranowa i lub alantoinowa, z dodatkiem 10-15% felandrenu.

Rp. Maść do leczenia ran i profilaktyki oraz leczenia infekcji skóry, Różański 2006

Felandren alfa- i -beta lub tylko -alfa 10-15%

Allantoina 3-5%

D-panthenol 5-10%

Tlenek cynku 5-10%

Maść tranowa do 100%

Wybrana literatura:

Radice, M., Durofil, A., Buzzi, R., Baldini, E., Pérez Martínez, A., Scalvenzi, L., & Manfredini, S. (2022). Alpha-phellandrene and alpha-phellandrene-rich essential oils: A systematic review of biological activities, pharmaceutical and food applications. Life, 12(10), 1602. https://doi.org/10.3390/life12101602

Thangaleela, S., Sivamaruthi, B. S., Kesika, P., Tiyajamorn, T., Bharathi, M., & Chaiyasut, C. (2022). A narrative review on the bioactivity and health benefits of alpha-phellandrene. Scientia Pharmaceutica, 90(4), 57. https://doi.org/10.3390/scipharm90040057

Zhang, J., Sun, H., Chen, S., Zeng, L., & Wang, T. (2017). Anti-fungal activity, mechanism studies on α-phellandrene and nonanal against Penicillium cyclopium. Botanical Studies, 58, 13. https://doi.org/10.1186/s40529-017-0168-8

Hegnauer, R. (1962–2001). Chemotaxonomie der Pflanzen (Bd. 1–11). Birkhäuser, Basel.

Hänsel, R., Keller, K., Rimpler, H., & Schneider, G. (Hrsg.). (1992–1999). Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis (5. Aufl.). Springer, Berlin–Heidelberg.

Karlberg, A.‑T., & Dooms‑Goossens, A. (1997). Contact allergy to oxidized d‑limonene among dermatitis patients. Contact Dermatitis, 36(4), 201–206.

Lima, D. F., Brandão, M. S., Moura, J. B., Leitão, J. M., Carvalho, F. A., Miúra, L. M., Leite, J. R., Sousa, D. P., & Almeida, F. R. (2012). Antinociceptive activity of the monoterpene α‑phellandrene in rodents: possible mechanisms of action. Journal of Pharmacy and Pharmacology, 64(2), 283–292.

Lin, J. J., Lu, K. W., Ma, Y. S., Tang, N. Y., Wu, P. P., Wu, C. C., Lu, H. F., Lin, J. G., & Chung, J. G. (2014). Alpha‑phellandrene, a natural active monoterpene, influences a murine WEHI‑3 leukemia model in vivo by enhancing macrophage phagocytosis and natural killer cell activity. In Vivo, 28(4), 583–588.

Madaus, G. (1938). Lehrbuch der biologischen Heilmittel (Bd. 1–3). Thieme, Leipzig.

Opdyke, D. L. J. (1978). Monographs on fragrance raw materials: α‑Phellandrene. Food and Cosmetics Toxicology, 16 (Suppl. 1), 843–844.

Tschirch, A. (1909–1925). Handbuch der Pharmakognosie (Bd. 1–3). Tauchnitz, Leipzig.

Wallach, O. (1885–1914). Zur Kenntniss der Terpene und der ätherischen Oele [seria prac]. Liebigs Annalen der Chemie.

Wichtl, M. (Hrsg.). (2009). Teedrogen und Phytopharmaka. Ein Handbuch für die Praxis (5. Aufl.). Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart.