Alkaloid chelidonina - odkrycie i właściwości lecznicze
- Henryk Różański
- 26 paź
- 10 minut(y) czytania
Chelidonina (chelidoninum) jest alkaloidem o wzorze sumarycznym C₂₀H₁₉NO₅. Nazwa alkaloidu pochodzi od łacińskiej nazwy rośliny - Chelidonium majus Linne (glistnik jaskółcze ziele), z rodziny makowatych – Papaveraceae. Występuje również w rodzaju Stylophorum (Azja i Ameryka Północna) i Dicranostigma (Azja), również z rodziny makowatych.
Temperatura topnienia chelidoniny wg Oriechowa to 135 stopni C. 134-136 stopni C to również temperatura chlorowodorku chelidoniny.
Chelidonina należy do benzofenantrydynowych alkaloidów izochinolinowych. Przybiera postać kryształów bezbarwnych, białych lub lekko żółtawych.
Chelidonina była opisywana w I połowie XIX wieku, przy czym autora odkrycia chelidoniny trudno ustalić.
Analizując dane literaturowe mogę zaryzykować hipotezę, że było kilku odkrywców, pracujących w XIX wieku, jednocześnie nad tym samym alkaloidem.
Niektórzy podają, że Philipp Lorenz Geiger (1785–1836) odkrył chelidoninę. Jednakże najczęściej wymieniane są lata odkrycia chelidoniny między 1839 a 1842 r. Zatem Geiger już wtedy nie żył, zmarł w 1836 roku. Jeżeli zaakceptujemy ten okres odkrycia to wątpliwe jest, aby Geiger wyodrębnił chelidoninę z glistnika.
Z drugiej strony, jeśli przyjmiemy rok 1824 odkrycia chelidoniny, podany przez znakomitego rosyjskiego specjalistę od alkaloidów – dra A. P. Oriechow’a (Алекса́ндр Па́влович Оре́хов 1881-1939) to Geiger mógł być odkrywcą. Możliwe jest natomiast, że to jego uczeń opisał chelidoninę, mianowicie Ludwig (Louis) Hesse. Niewiele wiemy o asystencie i uczniu Geigera. Ludwig (Louis) Hesse był niewątpliwie aktywny w latach 30. XIX wieku w Heidelbergu. Jego nazwisko widnieje przy pierwszej publikacji o izolacji atropiny, a spotykane informacje w bazach literaturowych wskazały na udział Hesse’go w izolacji i charakterystyce hyoscyjaminy, akonityny i kolchicyny.
Dla przykładu Annalen der Pharmacie to czasopismo w którym ukazały się prace Geigera i Hessego o atropinie w 1833 r. (Darstellung des Atropins, Annalen der Pharmacie 5 (1833) 43–81; oraz kontynuacja Fortgesetzte Versuche über Atropin, Annalen der Pharmacie 6 (1833) 44–65). Ludwig Hesse mógł jako pierwszy wyizolować czystą chelidoninę z wyciągu alkoholowego z ziela glistnika.
Badania kontynuowali później Probst, Keller i Flückiger, którzy w kolejnych latach XIX w. określili właściwości fizykochemiczne i farmakologiczne chelidoniny. W XIX w. wyizolowano z roślin też inne alkaloidy: sangwinarynę, chelerytrynę, berberynę i protopinę.
Jeżeli zaczniemy zgłębiać rok 1824 podany przez Oriechowa jako rok odkrycia chelidoniny to dojdziemy do „Journal de pharmacie et des Sciences Accessoires” ze stycznia 1824 r.
W 1824 r. Jean‑Pierre Godefroy ogłosił w Journal de Pharmacie et des Sciences Accessoires artykuł pt. „Sur les plantes nommées Chelidonium Majus et Chelidonium Glaucium” (t. X, s. 635–644).
W tekście tym opisał zasadową substancję z Chelidonium majus i nazwał ją „chélidonine” – czyli chelidoniną.
We wpływowym dziele the „Chemical investigation of plants” (1930) przy chelidoninie jest rok odkrycia 1824 i nazwisko Godefroy. Przeczytałem opis preparatyki związków z glistnika jakie dokonał Godefroy, bowiem skan czasopisma jest dostępny online. Każdy znający się na preparatyce alkaloidów szybko z opisu wyciągnie wniosek, że Godefroy wyodrębnił frakcję różnych alkaloidów, a nie jeden alkaloid. Zabawa z amoniakiem i spirytusem nie wystarczy do rozdzielenia poszczególnych alkaloidów. Przypomnę, że Chelidonium majus zawiera ponad 20 alkaloidów. Zawartość samej chelidoniny w zielu glistnika wynosi 0,08–0,3 %, w korzeniu więcej do około 1%.
Godefroy był francuskim farmaceutą działającym w Paryżu na początku XIX w., autorem podręcznika Principes élémentaires de pharmacie (Paryż, Tilliard frères, 1826).
Nie trzeba było jednak czekać długo na weryfikację opisu Godefroya, niejaki Leo Meier w 1827 r. próbował odtworzyć analizę Godefroya („Chemische Analyse der Blätter des großen Schöllkrauts”) i nie potwierdził obecności takiej zasady w warunkach, które opisał Godefroy (artykuł w Berlinisches Jahrbuch für die Pharmacie und für die damit verbundenen Wissenschaften, strona 169).
W 1838 r. Gustav Polex opublikował pracę „Über Chelidonin und Pyrrhopin” (w Archiv der Pharmacie 2. Reihe, Bd. XVI, s. 77–83) w której opisał składniki zasadowe wyodrębniane z glistnika, m.in. chelidoninę oraz substancję, którą nazwał pyrrhopin. W literaturze drugiej połowy XIX w. wskazywano, że opisany przez Polex’a pyrrhopin odpowiada w istocie chelerytrynie (często też utożsamianej wtedy z sanguinaryną). Taką interpretację podał, m.in. klasyczny Handbuch der Giftlehre z 1861-1862 r. (autor Alexander Willem Michiel van Hasselt, strona 254), opisując skład glistnika i zestawiając pirropine „Pyrrhopin von Polex” z chelerytryną/sanguinaryną. Hasselt powołując się na Probsta wymienił kwas chelidonowy, występujący w glistniku w każdym sezonie wegetacyjnym, kwas jabłkowy, a kwasy te jako powiązane z alkaloidami i wapniem. Z kolei chelidoninę określił jako związek zasadowy, występujący szczególnie w korzeniu. Pirropina opisana przez Polexa została zestawiona z glaucyną i sangwinaryną oraz chelerytryną i wszystkie te związki potraktowane jako być może identyczne.
W 1839 roku niemiecki farmaceuta dr Johann Maximilian Alexander Probst (1812-1842) opisał już czystą chelidoninę i inne nowe składniki z Chelidonium majus w Annalen der Pharmacie (XXIX Bandes, zweites Helf, s. 113-128). Dlatego właśnie Probst jest wskazywany jako autor pierwszej jednoznacznej izolacji czystej chelidoniny. On też odkrył w siwcu - Glaucium flavum, alkaloid glaucynę, alkaloid chelerytrynę oraz bardzo ciekawy kwas fumarowy i opisany niedawno przeze mnie kwas chelidonowy. Chelerytrynę odkrył w siwcu żółtym oraz w glistniku.
W 1840 roku Heinrich Will opublikował skład i właściwości chelidoniny i jerwiny w Annalen der Chemie und Pharmacie (v.35-36 1840, s 113).
Czasem w niektórych publikacjach, również autorów polskich (np. Zielinska S, Jezierska-Domaradzka A, Wójciak-Kosior M, Sowa I, Junka A and Matkowski AM (2018) Greater Celandine’s Ups and Downs−21 Centuries of Medicinal Uses of Chelidonium majus From the Viewpoint of Today’s Pharmacology. Front. Pharmacol. 9:299. doi: 10.3389/fphar.2018.00299) znajdujemy informację, że chelidonina została odkryta przez Heinrich’a Emanuel’a Merck’a (1794-1855), który był niemieckim farmaceutą i założycielem firmy farmaceutycznej Merck w mieście Darmstadt. Nie jest to prawdą. Tak jak dziś firma Merck sprzedaje odczynniki, doskonali technologie wyodrębniania i oczyszczania różnych substancji, tak samo czynił to założyciel tej firmy w XIX wieku. Sprzedawał odkrywane alkaloidy i inne związki roślinne (farmaceutom, chemikom, lekarzom), wówczas odkrywane. Wśród nich znalazła się chelidonina, ale to nie oznaczało, iż był pierwszym odkrywcą tego alkaloidu.
Niektórzy autorzy powołując się na publikację dra Alfreda Henschke "Über das Chelidonin." Archiv der Pharmazie 226.14 (1888): 624-644 znajdowali jakoby w jego tekście informację, że to Carl Ernst Heinrich Schmidt (1822–1894) odkrył chelidoninę. Czytając jednak oryginalny artykuł Henschke spostrzegłem od samego początku zdanie:
„Chelidoninę odkrył Godefroy w 1824 roku, ale wyizolował ją z liści i korzeni Chelidonium majus w tak zanieczyszczonym stanie, że jej istnienie zakwestionował nawet Leo Meier. Dopiero Probstowi i Polexowi udało się uzyskać tę zasadę w czystej postaci w latach 1838 i 1839.”
Zatem nie ma mowy, aby Henschke przypisał Schmidt’owi odkrycie chelidoniny. W dalszej części przeczytałem:
„Biorąc pod uwagę te różnice zdań i biorąc pod uwagę niepełną wiedzę na temat chelidoniny, na sugestię prof. dr. E. Schmidta zająłem się tym tematem bliżej i podjąłem się nie tylko ostatecznego ustalenia składu chelidoniny, ale także poddania tego wciąż mało zbadanego alkaloidu bliższym badaniom.”
Biorąc dane pod uwagę, stwierdziłem, że zarówno Merck, jaki i Schmidt nie odkryli alkaloidu chelidoniny. Pracowali oni nad metodami wyodrębnienia czystej postaci alkaloidu, zresztą tak samo jak inni autorzy nad określeniem właściwości fizykochemicznych, ustaleniem wzoru strukturalnego, bowiem te wcześniej opublikowane były błędne. Heinrich Emanuel Merck nie był odkrywcą chelidoniny, ale odegrał ważną rolę w jej badaniu pośrednio: zainicjował i rozwinął przemysłową izolację i oczyszczanie alkaloidów roślinnych, a jego firma E. Merck (Darmstadt) dostarczała uczonym porcje wyizolowanych i wstępnie rozdzielonych zasad z Chelidonium majus, wraz z opisem procedur frakcjonowania. Te materiały umożliwiły późniejsze, szczegółowe badania chelidoniny i innych alkaloidów glistnika.
Badania nad chelidoniną rzeczywiście prowadził również prof. Ernst Albert Schmidt (1845–1921) z Marburga – dyrektor tamtejszego Instytutu Farmaceutyczno‑Chemicznego i twórca szkoły badawczej skoncentrowanej na alkaloidach roślinnych. Jego zespół badawczy współpracował z firmą E. Merck (Darmstadt) przy badaniu alkaloidów glistnika.
W pracy dra F. Selle (Selle, F. (1890), Über Papaveraceenalkaloide. Über die Alkaloide von Chelidonium majus. Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem., 228: 441-462) można przeczytać: czytamy, że E. Schmidt otrzymał od firmy E. Merck „nie mniej niż trzy nowe zasady” z glistnika, wyizolowane „w toku procesu fabrycznego”, a następnie – dzięki „uprzejmości pana E. Mercka” - większe ilości tych alkaloidów do dalszych badań.
Chelidonina została szybko wprowadzona do lecznictwa na całym świecie. Podręczniki z II połowy XIX wieku nie opisywały jednak chelidoniny jako leku, np. jeden z większych i opiniotwórczych lekarzy i wykładowców Carl Wilhelm Hermann Nothnagel (1841-1905) w 1870 roku pisał, że glistnik jaskółcze ziele to przestarzały i bezużyteczny środek, właściwie o niewiadomych właściwościach leczniczych, niezbadanych działaniach. Stosowany przy niedrożności żyły wrotnej. Stosowano sok wyciśnięty wiosną, świeży po 1-4 g 2-3 razy dziennie. Dowiedzieć się również od Nothnagela można, że był w użyciu Extractum Chelidonii, w postaci brązowego proszku, rozpuszczalnego w wodzie, który stosowano po 300-1200 mg w dawce jednorazowej, w pigułkach 2-4 razy dziennie.
Kolejny wybitny lekarz i farmakolog dr Franz Penzoldt (1849-1927) w podręczniku środków leczniczych dla studentów, z 1892 roku w ogóle nie opisał Chelidonium majus i chelidoniny. Również Farmakologia Nothnagela i Rossbacha z 1883 roku przełożona na język polskie nie uwzględniała glistnika i chelidoniny. Świeży sok i ekstrakt podawano ze względu na żółty kolor w przypadku chorób wątroby, niestrawności, zastoju w układzie wrotnym, puchlinie wodnej brzucha. Glistnik uważał za roślinę narkotyczną i odurzającą. Powołując się na Reya: „świeże , krojone ziele umieszczone w skarpetkach przy braku miesiączki i potliwości stóp.”
Niejednokrotnie przytaczałem w moich artykułach i podczas wykładów innego
Mistrza i mojego Idola, mianowicie dra Friedricha Oesterlena (1812-1877), którzy wydał Handbuch der Heilmittellehre w 1861 roku. I co? Był na bieżąco z odkryciami (co mnie nie dziwi patrząc na jego publikacje) i zdołał opisać alkaloidy Chelidonium majus, w przeciwieństwie do młodszych kolegów po fachu. Wymienił przy opisie Chelidonium gorzkie związki, być może (bo nie było jeszcze wtedy pewne) alkaloidowe: chelidoninę i chelerytrynę.
Dr Hermann Hager (1816-1897) w Handbuch der Pharmazeutischen Praxis z 1888 roku nie opisał chelidoniny. Jednakże po jego śmierci wspaniałe dzieło było oczywiście kontynuowane (i do dziś jest aktualizowane i wydawane) i w dalszych wydaniach chelidonina już została uwzględniona. Jeśli zaglądniemy do Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis z 1900 roku to już znajdziemy sporo informacji o chelidoninie, przy której podano prawidłowy wzór sumaryczny i właściwości. Krótko scharakteryzowano chlorowodorek chelidoniny (chelidoninum hydrochloricum), fosforan chelidoniny (chelidoninum phosphoricum), siarczan chelidoniny (chelidoninum sulfuricum), taninian chelidoniny (chelidoninum tannicum). Przy omawianiu alkaloidów Chelidonium majus wymieniono również chelerytrynę i protopinę.
Napisano, że chelidonina działa narkotycznie podobnie jak morfina. Jest stosowana jako środek przeciwbólowy przy bólach żołądka i jelit.
Deutsches Arzneibuch z 1910 roku nie objęło chelidoniny oraz ziela glistnika. Również Farmakopea Szwajcarska z 1907 roku nie opisała chelidoniny.
W Polsce znana była chelidonina na początku XX wieku. Dla przykładu Władysław Wiorogórski w 1914 roku pisał o chelidoninie: „Biały w wodzie nierozpuszczalny, krystaliczny proszek. Podług badań prof. H. Meyer’a działa narkotycznie podobnie do morfiny, silniej na zwierzęta ciepłokrwiste, aniżeli zimnokrwiste, przytem działa znieczulająco miejscowo, jak kokaina. Zalecana w praktyce dziecinnej. Z tych własności możnaby skorzystać, stosując ja przy chorobach żołądka, jako analgeticum. Dawka 0,05-0,2.”
Dr Hermann Thoms (1859-1931), jeden z najwybitniejszych farmaceutów niemieckich, autor między innymi znakomitego dzieła Handbuch der praktischen und wissenschaftlichen Pharmazie, w tomie VI z 1927 roku napisał o chelidoninie. Chelidonina występuje w Chelidonium oraz w Stylophorum. Alkaloid styloforyna jest identyczny z chelidoniną. Glistnik zawiera chelidoninę obok sangwinaryny, chelerytryny i protopiny. Przypisał chelidoninie właściwości narkotyczne i przeciwbólowe. Jest porównanie z działaniem morfiny. Scharakteryzował chlorowodorek chelidoniny, fosforan chelidoniny, siarczan chelidoniny oraz Chelidoninum tannicum (dawka tej ostatniej 0,1-0,2 g).
Chelidonina w postaci chlorowodorku była w użyciu w Polsce, jeszcze w latach 80. XX wieku (do leków recepturowych). W Leksykonie leków pod red. T. Chruściela i K. Gibińskiego podano dawki: 0,02-0,04 1-3 razy dziennie. W „Poradniku terapeutycznym” dla lekarzy z 1967 roku (red. Bober S., Kubikowski P.) chelidoninum hydrochloricum opisano jako lek silnie działający o działaniu przeciwskurczowym i przeciwbólowym. Zalecano w bólach związanych z przewlekłymi schorzeniami dróg żółciowych, przy kamicy żółciowej, stanach dyskinetycznych dróg żółciowych, kamicy nerkowej, biegunkach, kolkach oraz przy dusznicy bolesnej i astmie. Ponadto w stanach chorobowych wywołanych skurczami mięśni gładkich z wyjątkiem mięśni macicy. Wtedy w Polsce były dostępne tabletki 20 mg w opakowaniach po 20 i 250 tabletek. Dawki zalecane: 20-40 mg 1-3 razy dziennie.
W roślinach chelidonina jest wytwarzana z alkaloidu protopiny.
Opis etapów biosyntezy chelidoniny
Aminokwasowy początek:
Z aminokwasu L-tyrozyny powstają tyramina i dopamina.
Kondensacja Picteta–Spenglera:
Dopamina kondensuje z 4-hydroksyfenyloacetaldehydem → powstaje (S)-norlaudanoina.
Metylacje i utlenienia:
Kolejne reakcje katalizowane przez O- i N-metylotransferazy prowadzą do retikuliny.
Oksydacja retikuliny:
Retikulina jest punktem rozgałęzienia biosyntezy izochinolinowych alkaloidów (morfinanowych, benzylizochinolinowych, protopinowych, benzofenantrydynowych).
Powstawanie protopiny:
Retikulina przekształca się w protopinę - związek pośredni obecny w wielu makowatych - Papaveraceae.
Utlenienie i cyklizacja:
Protopina ulega utlenieniu i wewnętrznej cyklizacji pierścienia C–D, tworząc chelidoninę.
Enzymatycznie katalizują to oksydazy fenolowe i dehydrogenazy NADPH-zależne.
Chelidonina działa przede wszystkim rozkurczowo, rozluźniająco, uspokajająco, przeciwbólowo, przeciwnerwicowo, przecidusznicowo i przeciwastmatycznie. Działanie cytotoksyczne i wirusostatyczne, przeciwnowotworowe jest najbardziej efektywne w postaci naturalnych połączeń z białkami, glikoproteinami i fenolokwasami (np. z kwasem chelidonowym)
Działanie biologiczne chelidoniny:
Spazmolityczne:
Hamuje skurcz mięśni gładkich przewodu pokarmowego, dróg żółciowych i oskrzeli poprzez blokadę kanałów wapniowych (Ca²⁺) i receptora muskarynowego M₃.
Przeciwbólowe:
Działa słabo opioidopodobnie i poprzez hamowanie przewodnictwa nerwowego.
Cytotoksyczne i przeciwnowotworowe:
Indukuje apoptozę komórek nowotworowych (rak płuc, jajnika, czerniak) przez aktywację kaspaz i stres oksydacyjny.
Hepatoprotekcyjne i przeciwzapalne:
W niskich dawkach może działać ochronnie na wątrobę (efekt adaptacyjny).
Wysokie dawki chelidoniny:
Potencjalnie neurotoksyczne (chelidonina jest inhibitorem acetylocholinoesterazy).
Chelidonina wykazuje silny efekt cytostatyczny i proapoptotyczny. W badaniach in vitro hamuje proliferację komórek ludzkich nowotworów wątroby (HepG2), piersi (MCF‑7), płuc (H1975) i nerki. Mechanizm polega na zatrzymaniu cyklu komórkowego w fazie G₂/M i aktywacji mitochondrialnego szlaku apoptozy z udziałem kaspaz 3 i 9 oraz białek Bax/Bcl‑2. Chelidonina wiąże się z tubuliną, zaburzając formowanie wrzeciona kariokinetycznego.
Działanie antynowotworowe chelidoniny zebrane w tabeli:
Ważne jest to, że chelidonina hamuje aktywację szlaku NF‑κB oraz ekspresję COX‑2 i TNF‑α, co prowadzi do zmniejszenia produkcji prostaglandyn i mediatorów zapalnych. Jest to bardzo istotne przy charłactwie nowotworowym.
Chelidonina, wraz z chelerytryną i sangwinaryną, hamuje namnażanie Staphylococcus aureus, Escherichia coli (poprzez dezorganizację błony) oraz replikację wirusa HSV‑1 (wirus opryszczki typu 1) przez hamowanie transkrypcji genów wirusowych.
Chelidonina słabo rozpuszcza się w wodzie, dobrze w etanolu, chloroformie i dichlorometanie.
Komentarze